重磅研究 | 深圳华大研究院（IF：38.33）：孟德尔随机化分析阐明血液代谢物和肠道微生物群之间的因果关系（国人佳作）

roides) 的表型(相较金属量)不同可由其相应的独立自主遗传人锥体内推论35%以上（左图2b）。因此，尽管进化遗传关联性（阵列数据库）被美联社只推论了10%或1.9%的肠胃变形虫种为数众多，但从目前为止的M-GWAS一科学研究中所表明的关联性可以颇高度得出某些肠胃类为数众多和新功能。

为了更为好地明确这些具锥体性，我们对来自中所国多个的城市的1430个个锥体的段落字段顺利进行了PCR(其中所对粪抽取也顺利进行了裕遗传一组PCR，但进化遗传一组采用大约8倍的仅有遗传一组PCR；附左图1c,d)。在推断出新字段中所明确的22293个独立自主关联性中所(P <10-5)，有4,876个突变锥体在极低尺度段落数据库集中所不可用，其中所87.6%的变锥体不是雷同突变锥体(MAF<0.05)。在剩余的17417个独立自主关联性中所，我们能够镜像出新的2324个小等位遗传相同现像路径（P<0.05；附录2），证明这些关联性不是随机的假阳性。用作P<10-5的阈差值（2,324/17,417）在同一路径上镜像的关联性比例（P<0.05）并不极低于更为严格的阈差值（54/625的P<5×10-8，和2/28的P<10-10）。在整个一科学研究的阈差值中所，2个段落性好的信号是ABO滴血型中所的rs1461780285，与基本功能MF0007有关：乳糖和半乳糖甲醛（Pdiscovery =2.10 × 10-12，Preplication = 1.09 × 10-10；附左图3a，b）和LCORL遗传附近的rs142693490（牵涉到精子生成、锥体格和身颇高），与MF0034有关：N-甲醛II（Pdiscovery = 1.28 × 10-12，Preplication = 0.014；附左图3c，d）。遗传变锥体rs1461780285与ABO遗传中所的多个单核苷酸多态性（SNPs）（rs507666、rs532436、rs651007、rs579459和rs579459）处于过关斩将连锁不平衡状态（LD，r2=0.99）。在本一科学研究和那时候的一科学研究中所，推断出新这些位于一个区块的SNPs与一硝酸氨物水准有关，尤其是滴血液碱性磷酸酶水准（附录4）。此外，我们能够段落此前美联社的几个变形虫种信号，特别是rs12354611和Bacteroides stercoris（P = 8.64 × 10-6；附录5和补充暗示）。

左图2. 变形虫种外观上的独立自主遗传人锥体内及其推论的人锥体内。a.反射部将左图，推断了与每个变形虫种外观上具锥体的独立自主遗传人锥体内的使用量常见于(r2

2 与进化遗传人锥体内具锥体的肠胃一硝酸氨外观上

另一方面，众所周知白蛋白一硝酸氨物水准与线粒体内遗传人锥体内具锥体（左图1）。因此，我们对112种一硝酸氨物中所的每一种顺利进行了仅有遗传一组的关联性试验，并对相较电导部将顺利进行了平方根转换。我们一共推断出新了174个关联性，关的158个遗传表达，这些遗传表达与112种一硝酸氨物中所的1种或多种有仅有遗传一组意味（P＜5×10-8）的一硝酸氨物有独立自主关联性。采用更为保守的Bonferroni校准的仅有一科学研究范围的明显P差值，为4.5×10-10（=5×10-8/112种一硝酸氨物），我们明确了关的28个遗传一组基因座的39个与一硝酸氨物具锥体的遗传（附录6）。这些关联性最主要此前已定下的关联性，如UGT1A家族与滴血液总胆红素具锥体，ASPG与天冬酰醯具锥体。

根据P0.6；距离

在4D-SZ推断出新字段P<10−5的6,541个提示性一硝酸氨使用量表型遗传表达中所，有5,088个人锥体内被段落数据库集覆盖，在相同的小等位遗传现像路径上段落，其中所717个和31个分别在名义 (P<0.05) 和表示同意上有明显不同 (P<10−5)。特别是对于174个仅有遗传一组明显关联性和39个仅有一科学研究明显关联性，我们可以在同一路径上分别段落51个和29个关联性 (P<0.05)。极低尺度遗传一组 (在推断出新和段落字段中所P<4.5×10−10) 确认的前几个关联性最主要：与锰具锥体的FECH；与滴血液总胆红素以及直接和间接 (未结合) 胆红素具锥体的UGT1A家族；与天冬酰醯具锥体的天冬氨酸转氨酶；与甘氨酸具锥体的CPS1；以及与极低反射部将脂蛋白具锥体的载脂蛋白（附左图4）。总锥体而言，准确识别遗传决定因素所，以及变形虫种外观上和肠胃一硝酸氨物的颇高方差推论是磁一共振比对调查自证关联的最佳选择。

左图3. 一硝酸氨表型的独立自主遗传人锥体内及其推论的人锥体内。a.反射部将左图，推断与每个一硝酸氨表型具锥体的独立自主遗传人锥体内数的常见于(r2

3 从推论具锥体性到MR

作为过关斩将自证关联的原则上，我们用多元频域复归方法有一科学研究了500个鲜明的粪变形虫种外观上(类为数众多和新功能基本功能)与112个寄主一硝酸氨表型的相较金属量二者之间的具锥体性。在相应性别和年长后，我们推论到457个有意味的具锥体性(错误推断出新部将(FDR)校准P<0.05；附录9)。3种一硝酸氨产物色氨酸、5-氨基四氢糖类(5-氨基四氢糖类，糖类的活性形式)和铋与大量的变形虫种外观上有关(补充左图5）。这些关联性扩展了多项一科学研究成果，并提出新肠胃变形虫种类为数众多/新功能与白蛋白一硝酸氨物二者之间的表征关联。

由于我们幸运地拥有同一字段中所的所有数据库，我们首先顺利进行了单抽取MR比对，以明确推断出新字段中所457个推论具锥体性的自证关联，该字段由1539个同时有着一硝酸氨和变形虫种一组外观上的个人一组成。我们推断出新58个明显的自证现像，其中所17个是肠胃变形虫种表型对肠胃一硝酸氨表型的自证现像，另外41个是肠胃一硝酸氨表型对肠胃变形虫种表型的自证现像(P

此外，我们还用作了6种相同的双抽取磁一共振方法有(当才就会从2个相同的字段获取概要历史记录时更为常用)来比对我们在推断出新字段(2,002个有着一硝酸氨外观上的抽取和1,539个有着变形虫种外观上的抽取的摘要数据库)和段落字段(1,430个有着一硝酸氨外观上的抽取和1,006个有着变形虫种外观上的抽取的摘要数据库)中所的数据库。单抽取MR和双抽取MR比对结果颇高度一致，推断出新字段中所单抽取和双抽取MRβformula_的Spearman具锥体formula_达到0.767(P0.05)。因此，我们的MR比对明确了肠胃一硝酸氨外观上和肠胃变形虫种为数众多的特定外观上二者之间的过关斩将悍自证关联。

左图4. 明确变形虫种外观上和一硝酸氨外观上的58个自证关联。a左图推断了12个特定变形虫种外观上对8个一硝酸氨表型的自证直接影响，这8个一硝酸氨表型关的从肠胃变形虫种为数众多到肠胃一硝酸氨物的17个自证关联。b左图推断7种肠胃一硝酸氨物对33个变形虫种外观上的自证直接影响的曲线左图，关的从肠胃一硝酸氨物到肠胃变形虫种为数众多的41个自证关联。用双则有标上的线粒体差值得一提的是在推断出新字段中所识别的58个关联性中所的43个，这些关联性也在镜像字段中所镜像，而单个则有差值得一提的是仅在推断出新字段中所有意味的其他15个关联性。线粒体根据一个抽取MR比对的βformula_顺利进行着色，黄色和黄色分别并不相同于于是以具锥体和负具锥体。

4 肠胃变形虫种为数众多对肠胃一硝酸氨特性的直接影响

由于某些MR比对的关联出新现关联性，我们对从肠胃变形虫种为数众多到肠胃一硝酸氨物中所关的到17种自证关联的12个变形虫种外观上和8个肠胃一硝酸氨物顺利进行了整体聚类，并形成了2个聚类。一一组通过肠胃变形虫种类为数众多或新功能基本功能增颇高白蛋白甘油三酯和N-水准，另一一组最主要通过肠胃变形虫种外观上增颇高5-氨基重氨或组胺水准，但增颇高滴血液胆红素或白蛋白色氨酸水准(左图4a)。令人欣慰的是，Curtisii Mobiluncus与其并不相同的Mobiluncus同属一起，其基本功能最主要选择性甲醛和苏氨酸甲醛、麦芽糖甲醛和麦芽甲醛。

最明显的自证主导作用是Oscillibacter增颇高滴血甘油三酯电导部将(左图5a-c)， 并在小得多层面上增颇高BMI和腰臀比(WHR)，而白蛋白N-的直接影响是双向的。我们用134个遗传人锥体内重构多遗传颇高风险得分(PRS)分别推论39.3%和49.6%的表型人锥体内(左图3b；附录10)。对于推断出新字段中所的单抽取MR比对，我们估计差值， Oscillibacter 金属量每增颇高1s.d.，甘油三酯电导部将就会增高0.261 mmol l −1 ( P =2.53×10 −10 )，肥胖指数增高0.161 kg m −2 ( P =1.33×10 −4 )，腰臀比增高0.126( P =2.73×10 −3 )。当顺利进行4个双抽取MR ( PGCTA-GSMR (genome-wide complex trait analysis-generalized summary MR)=4.34×10−11，PInverse_Variance_Weight=2.45×10−15，Pweight-Medium=1.22×10−7和Pmr-Egger=1.35×10−5） （左图5C）时，这种自证关联是合理的，并且不能水准多效性的证据 ( PMR-PRESSOGLOBALTEST =0.18)(左图5C； 附录11)；反转MR比对(比对甘油三酯的遗传得出突变对Oscillibacter金属量的直接影响)是明显的，但未达到多重比对校准的不明确性(10−4这些细变形虫对于有着适当遗传背景的个锥体是很有希望的补充剂。

肠胃变形虫种为数众多甲醛麦芽II的发展前景(42.6%的人锥体内可以用遗传颇高风险评级来推论)推断出新几个与肠胃表型具锥体的明显的MR结果(左图4a)，最主要对N-(P=8.57×10−5)和滴血液胆红素(P=1.34×10−6)的于是以面直接影响，对组胺(P=6.68×10−7)的阻碍。Bacteroidetes和 Fusobacteria是仅有的两个与麦芽甲醛II的金属量呈于是以具锥体的道门(Spearman’s秩具锥体，ρ计有0.48和0.15)，其中所最主要此前美联社的2种甲醛麦芽的Bacteroides thetaiotaomicron和Fusobacterium varium。在4D-SZ字段中所，F. varium与麦芽甲醛II(Spearman’s具锥体性，ρ=0.12)，滴血N-(P=0.02)和滴血胆红素(P=0.04)升颇高具锥体；而B. thetaiotaomicron与麦芽甲醛II具锥体(Spearman’s具锥体性，ρ=0.21)，但对N-和胆红素不能值得注意直接影响(P>0.05；附左图7a，b和c)。显然，与麦芽甲醛II(Spearman’s具锥体性，ρ=0.32；附左图7c)具锥体性最过关斩将者的细变形虫Bacteroides Dorei，N-(P=0.05)和滴血液胆红素水准(P=3.40×10−4；附左图7d)于是以具锥体。

左图5. Oscillibacter和Alistipes 增颇高滴血甘油三酯电导部将的自证现像。a.MR比对结果示意左图：有着较颇高金属量的Oscillibacter的遗传易感性与增颇高肠胃甘油三酯电导部将有关，在小得多层面上与BMI和WHR的增颇高有关。b丛林左图或许每增颇高1秒Oscillibacter金属量对肠胃甘油三酯、BMI和WHR的直接影响，分别用作推论和MR比对顺利进行估计差值。用作多codice_频域三维对一共计2545个抽取(黄色)顺利进行观测具锥体比对。通过用作由多达134个遗传得出突变重构的PRS作为方法codice_，分别在推断出新字段(黄色)和镜像字段(黄色)中所顺利进行了单抽取MR比对。文中所所列新了来自推论性和单抽取MR比对的β估计差值和95%吻合区间(CI)差值以及P差值。c,d.丛林左图分别或许Oscillibacter(c)和Alistipes(d)对甘油三酯使用量的MR使用量级和95%的CI差值，在推断出新(黄色)和段落(黄色)字段中所，分别用作一个抽取MR和六个相同的双抽取MR方法有顺利进行估计差值。文中所还所列新了每种MR方法有算出的P差值。

5 肠胃一硝酸氨产物对肠胃变形虫种特性的直接影响

对于从肠胃一硝酸氨外观上到肠胃变形虫种外观上的41个自证关联(一个抽取MR；附录10)，整体聚类推断了两种聚类，一种主要关的白蛋白N-或色氨酸增颇高细变形虫金属量，另一种关的铋或5-氨基重氨(左图4b)增颇高细变形虫金属量。Faecalibacterium prausnitzii对白蛋白铋有阻碍(左图4a)，而白蛋白铋对肠胃变形杆变形虫如肠杆变形虫一科(如Escherichia coli，P=3.79×10−5)、Pseudomonas stutzeri (P=1.06×10−6)以及精氨酸甲醛II(P=2.65×10−6)、焦磷酸转化成为丙酸(P=3.55×10−5)和酵母菌胆固醇β硝酸(P=9.71×10−5)等基本功能有阻碍。

变形杆变形虫道门的细变形虫不仅受到铋的阻碍，而且受到5-氨基重氨(左图4b)的阻碍。我们在锥粘液直接验证了5-氨基重氨对大肠杆变形虫的主导作用。与极低电导部将或不添加5-氨基重氨相比较，添加5-氨基重氨其实减缓了大肠杆变形虫变形虫株AM17-9的生长（附左图8）。

少数细变形虫也受到色氨酸的直接影响。色氨酸对Oxalobacter (P=1.56×10−6)的阻碍(48个有着或许关联性的人锥体内锥体和重构的PRS分别推论了表型人锥体内的24.9%和2 5.4%)，或许适度推论国家所Oxalobacter发病部将很极低，以及氰化mg和抗生素用作量很极低的诱因。受限色氨酸是否能增颇高Oxalobacter和预防高血压还有待比对。色氨酸对蜂蜜二糖的甲醛(2个样本MR为葡萄糖、半乳糖，P=2.05×10−5)呈一般而言直接影响，对N-甲醛Ⅰ(P=5.46×10−5)、酵母菌胆固醇β硝酸(P=9.36×10−5)和选择性双向甲醛(计有P=6.85×10−7和P=9.90×10−6)表现出新于是以面直接影响。

6 肠胃变形虫种为数众多与哮喘二者之间的自证关联

难以实现日本帝国人的遗传结构与中所国人雷同，我们必要性一科学研究了关的40个变形虫种外观上和12个一硝酸氨表型的72个明显自证关联（附录11）对哮喘的直接影响，通过对4D-SZ字段的肠胃变形虫种GWAS概要数据库和肠胃表征表型顺利进行两份抽取MR比对(左图1；附录12)。日本帝国动物库的一科学研究只最主要除此以外肠胃参数，而不最主要多肽、激素或质量元素。因此，在关的甘油三酯和滴血液胆红素的72个自证关联中所，只有5个可以在日本帝国动物库中所顺利进行必要性一科学研究。在4D-SZ字段中所，单型的Lachnospiraceae bacterium 9_1_43BFAA与胆红素的关联是相互间的，我们可以段落胆红素对日本帝国字段中所单型的Lachnospiraceae bacterium 9_1_43BFAA金属量增颇高的自证现像，而基本粒子，即单型的Lachnospiraceae bacterium 9_1_43BFAA对胆红素的潜在直接影响不能被镜像，这或许是因为在日本帝国的遗传型字段中所不够人锥体内(15个而不是67个；附录13)。另外，其他三个关联性不能被镜像，或许是出新于举例来说的诱因。例如，在我们概要的数据库中所，Oscillibacter同属有135个人锥体内锥体，P

用作我们的肠胃变形虫种一组M-GWAS概要数据库和日本帝国GWAS概要历史记录顺利进行MR推断推断出新，在4D-SZ字段中所，Alistipes对肠胃甘油三酯有阻碍，增颇高了人脑颈动脉瘤(附录14；P=4.61×10−4)和人锥体内癌(P=0.045)的颇高风险。根据我们明确的变形杆变形虫的遗传关联性，我们能够在日本帝国动物库哮喘数据库中所看到变形杆变形虫纲增颇高了T2D(左图6A；P=7.61×10−4，双抽取MR)、颇高滴血压中风(P=0.003)和结腺癌(P=0.047)的颇高风险。这与主要针对肠杆变形虫一科的MWAS一科学研究结果一致，并证明上述一硝酸氨物(5-氨基重氨，铋)或许适度预防这些哮喘。糖类其实被推荐用以肾脏病。此外，大肠杆变形虫增颇高了尿石症(左图6b；P=0.009)和人锥体内癌(P=0.04)的颇高风险，但增颇高了间质性气喘的颇高风险(P=0.007)。举例来说，Salmonella enterica增颇高了前列腺癌颇高风险，但增颇高了间质性肺哮喘的颇高风险。Pseudomonadales是唯一对结核病有更进一步主导作用的变形虫种外观上。甲状腺皮肤病(P=0.005)、胃癌(P=0.008)、心脏病(P=0.027)和胆道癌(P=0.034)的颇高风险增颇高。据美联社，在颈动脉粥样硬化性心滴血管哮喘患者中所相较不够的Bacteroides Enterinalis，但随着钾的增颇高而增颇高，而B. intestinalis对抑郁症有阻碍。Streptococcus parasanguinis 对结腺癌和后壁截面积(超声心动左图)有于是以面直接影响，与MWAS一科学研究一致。这些结果揭示肠胃变形虫种-肠胃一硝酸氨物关联在理解和预防肾脏一硝酸氨性哮喘和癌症方面的潜在意味。

左图6. Proteobacteria 和 Escherichia coli对哮喘的自证主导作用。a.b.丛林左图或许Proteobacteria(a)和Escherichia coli(b)对哮喘的自证现像的MR使用量级和95%CI差值，用作6种相同的双抽取MR方法有(GSMR、IVW、MR-Egger、标准差中所位数、简单Mode和标准差Mode)顺利进行估计差值。我们推断了估计差值的WGS差值(95%CI)，我们用作来自日本帝国Biobank的哮喘概要历史记录和来自这个推断出新字段的肠胃变形虫种一组的GWAS概要数据库，推断了由每种MR方法有估计差值的β差值(95%CI)和P差值。

讨论

我们推断出新了许多与变形虫种外观上和一硝酸氨外观上具锥体的遗传基因座，并通过单抽取BMR推断出新了肠胃变形虫种为数众多和肠胃一硝酸氨物二者之间的58个自证关联。在58个单抽取MR信号中所，43个可以在举例来说来自中所国的极低尺度遗传一组PCR字段中所镜像。双抽取MR在同一路径上段落了58个自证关联，并明确了另外14个自证关联。通过两个抽取MR比对来自日本帝国Biobank的概要数据库推断出新了肠胃变形虫种外观上对哮喘的直接影响，或许了变形虫种一组干预在肾脏一硝酸氨、肝脏和肺哮喘以及癌症方面的潜在应用。虽然用作无变形虫肠道和参考细变形虫变形虫株的组态一科学研究很流行，但我们的数据库转子比对过关斩将调了尚未被培育出和广泛表征的肠胃变形虫种(例如Oscilibacter和Alistipe)的临床具锥体性，并增颇高甘油三酯电导部将和许多哮喘颇高风险，这或许与亚洲地区的生活方式和哮喘外观上快速推移并不具锥体。

虽然肠胃变形虫种为数众多和肠胃外观上(如多肽和维生素)二者之间的建立联系仍然被美联社有一段时间了，但我们的MR比对或许就会激发更为多的组态和干预性一科学研究。从4D-SZ字段中所获取的鲜明数据库可以对铋等被忽视的外观上顺利进行审核。奇怪的是，F. prausnitzii对白蛋白铋有不良直接影响，同时铋对γ-变形变形虫产生显然的直接影响。氨是许多环境保护系统的有限教育资源。在现代进化肠胃变形虫种为数众多中所，在不能颇高碘甲烷摄入的情况，蛋白或许是氨的主要缺少，而色氨酸-谷氨酰醯库是过量醯黏膜潜在的关键缓冲组态。在这些中所国人(平均年长不超过30岁)中所推论到的Proteobacteria的增颇高和Oxalobacteraceae的增大或许是闲居肾脏一硝酸氨和肝脏哮喘易感性的潜在诱因。锶和Streptococcus parasanguinis二者之间的双向建立联系意味着水源和心滴血管哮喘二者之间的基本粒子。

只能被线粒体内直接消化的多糖一硝酸氨是肠胃变形虫种为数众多的一个最重要新功能。我们推断出新麦芽(或麦芽糖)的甲醛就会对组胺水准产生阻碍。这是一个奇怪的或许性，可以为产妇的传统饮食表示同意获取一科学全力支持，以前提足月哺乳。颇高胆红素滴血症和痛风在亚洲是一种日益严重的结核病，而含有果糖的酒精饮料是一个过关斩将力因素所，其最重要性极好果汁和鸡肉。肠胃变形虫种(拟杆变形虫、梭杆变形虫)麦芽甲醛基本功能对气化N-和胆红素水准有于是以面直接影响。为了对胆红素和N-水准顺利进行既有负责管理，需要必要性一科学研究锂和氨的跨界一硝酸氨通量。

对于M-GWAS和变形虫种一组MR这两个新兴应用领域，总和专家也有很多方法有论发展的从中。极低频变形虫种在人的肠胃中所很雷同，或许扮演荷尔蒙或病理主人公。我们对肠胃变形虫种物种的MR结果与更为颇高分类单位如同属或道门的MR一科学研究结果一致(左图4和附录11)。在很大的类为数众多中所，P差值有时更为为明显，证明其他物种也有类似的新功能。自从变形虫种一组应用领域一科学研究开始，变形虫种一组中所的新功能可用性就一直被讨论，在本文中所，我们明确了整个一科学研究在世界上线粒体内与肠胃变形虫种新功能基本功能的明显遗传关联性，以及其他肠胃变形虫种新功能基本功能对线粒体内气化一硝酸氨物水准的自证直接影响。除了进化等位遗传频部将之外，变形虫种一组分类或新功能数据库的常见于构成了另一层考虑因素所。得来更为表征的字段可以在相较小得多的字段中所识别信号，而对相同为数众多锥体顺利进行比较的校准或许关的线粒体内-变形虫种为数众多的基本粒子。由于肠胃变形虫种为数众多可以受到抑制剂的直接影响，而且大多数表型的遗传部将在同龄个锥体中所更为颇高，心理健康的同龄人或许更为简便作为M-GWAS的一科学研究对象，而老人的变形虫种为数众多与抑制剂的基本粒子或许是MR一科学研究的一个最重要路径。

总锥体而言，我们的数据库过关斩将调了M-GWAS和MR在仅有面知晓变形虫种为数众多方面的前所未有发展前景。这可以从组态上暗示问题，并适度聚焦干预保护措施，以消除黏膜和预防或缓解有用哮喘。

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